Консензус стручњака о профилакси беснила код деце након излагања (издање 2025.)

Деца спадају у популацију високог ризика за изложеност беснилу. Због физиолошких и психичких карактеристика деце, као и слабе способности самозаштите, деца су склона тешким угризима по глави, лицу или на више делова тела, са већим ризиком од појаве болести. Штавише, постекспозициона профилакса (ПЕП) за беснило код деце има своје карактеристике у збрињавању рана, применивакцине против беснилаи средства за пасивну имунизацију. Да би се позабавили актуелним проблемима недоследне спознаје и нестандардизованог управљања у пракси ПЕП за беснило код деце у Кини, Радни комитет за превенцију и контролу беснила Кинеске асоцијације за превентивну медицину, огранак за лечење повреда на животињама Кинеског медицинског спасилачког удружења и за повреде животиња и акутне заразне болести организовали су домаћу превенцију и медицинску превенцију акутних заразних болести. стручњака. Засновано на свеобухватном проналажењу и евалуацији најновијих истраживачких доказа у земљи и иностранству, и позивајући се на релевантне норме и смернице, у комбинацији са клиничким искуством ПЕП за беснило код деце у Кини, овај консензус је формулисан да свеобухватно побољша ниво управљања ПЕП за беснило код деце у Кини.

Предговор

Беснило је зооноза заразна болест изазвана инфекцијом вирусима рода Лиссавирус из породице Рхабдовиридае, најчешће изазвана инфекцијом вирусом беснила [1]. Беснило се углавном карактерише специфичним клиничким манифестацијама као што су хидрофобија, аерофобија, грч фарингеалних мишића и прогресивна парализа. Тренутно не постоји ефикасан метод клиничког лечења. Када се болест развије, стопа смртности је скоро 100%, што представља озбиљну претњу по живот и здравље људи [2]. Изложеност беснилу се односи на угризе, огреботине, слузокоже или сломљену кожу коју лиже бијесна животиња, за коју се сумња да је бијесна или животиња чији се здравствени статус не може утврдити, или имати отворене ране или слузокоже у директном контакту са пљувачком или ткивом које може садржавати вирус беснила [3]. Пост-експозицијска профилакса (ПЕП) за беснило је главна мера превенције и контроле, укључујући збрињавање рана, вакцинацију против беснила и употребу средстава за пасивну имунизацију против беснила. Стандардизовано управљање ПЕП може спречити почетак болести [4].

Осим на Антарктику, беснило је распрострањено на свим континентима. СЗО процењује да око 59.000 људи умре од беснила сваке године. Азија и Африка су веома ендемичне за беснило са највећим бројем смртних случајева. Азија има око 30.000 смртних случајева од беснила годишње, при чему Индија има највећи терет болести, са око 20.000 смртних случајева годишње [2, 5]. Од 2007. године, рад на превенцији и контроли беснила у Кини је постигао постепени напредак, са опадањем пријављених случајева 17 узастопних година широм земље. Међутим, 2024. године пријављено је укупно 167 случајева широм земље, што је повећање од 36,9% у поређењу са 2023. годином, што указује да су се динамика преноса или ефикасност превенције и контроле можда променила [6].

У ендемским подручјима беснила, изложеност беснилу узрокована уједом паса углавном се јавља код деце [7-9]. Истовремено, деца су такође популација са високом инциденцијом беснила. Према статистикама, око 40% случајева беснила јавља се код деце млађе од 15 година у Азији и Африци [10]. Према студији о демографским карактеристикама случајева беснила у Кини од 2005. до 2024. године, старосна група од 6-20 година чинила је 14,9%, на другом месту [6]. Пошто тренутно не постоји специјализована и свеобухватна смерница или норма која се посебно бави ПЕП за децу у Кини, експертска група овог консензуса, заснована на постојећим медицинским доказима заснованим на доказима у земљи и иностранству у комбинацији са клиничком праксом, постигла је консензус о релевантном садржају ПЕП за беснило код деце у Кини како би пружила научне и стандардизоване препоруке за клинички рад.

И. Методе развоја консензуса

Развојни тим овог консензуса састојао се од 132 стручњака одабраних из релевантних професионалних области у Кини, укључујући хитну хирургију, превенцију и контролу заразних болести, дијагнозу и лечење повреда животиња, који су били вољни да учествују у развоју консензуса. Чланови тима били су водећи стручњаци, стручњаци за писање, експерти за рецензије и радне секретарице.

Под вођством водећих стручњака, стручњаци за писање систематски су претраживали литературу везану за ПЕП за беснило код деце објављену у земљи и иностранству, у комбинацији са клиничком праксом у Кини и интервјуима са лекарима, и коначно успоставили систем клиничких питања који ће се решавати овим консензусом.

Стручњаци за писање спровели су структурисану анализу клиничких питања на основу ПИЦО принципа (П: Популација/Пацијент, И: Интервенција, Ц: Контрола/Поређење, О: Индикатори исхода), и свеобухватно користили слободне речи и речи предмета за систематско претраживање литературе. Претражене су базе података литературе: ПубМед, Веб оф Сциенце, Елсевиер Сциенце Дирецт, Спрингер, Цоцхране Либрари, ЕМБАСЕ, БМЈ Бест Працтице, ЦНКИ, ВИП и Ванфанг Дата Кновледге Сервице Платформ. Кључне речи за претрагу на енглеском: педијатрија, деца, беснило, профилакса након излагања, ПЕП, угриз животиње, вакцина. Кинеске кључне речи за претрагу: деца, беснило, повреде животиња, превенција изложености, вакцина. Време преузимања: од успостављања базе података до октобра 2025. Укључене врсте литературе покривале су званично објављене релевантне норме, смернице, консензус стручњака, сажетке доказа, систематске прегледе и оригиналне студије. Након што су стручњаци за писање завршили организацију табеле доказа, ГРАДЕ (Градинг оф Рецоммендатионс, Ассессмент, Девелопмент анд Евалуатионс) метода је коришћена за оцењивање доказа и оцењивање оцењивања препорука (Табела 1). Дана 15. новембра 2025. у Вухану је одржан састанак експерата ван мреже. Узимајући у обзир факторе као што су преференције и вредности пацијената у Кини, предности и недостаци интервенција, медицинска доступност, правичност и клиничка применљивост, формирано је 14 прелиминарних препорука. Радни секретари су пратили модификовани Делпхи принцип да би спровели анкетне упитнике са експертима за преглед, расправљајући и модификујући сваку препоруку ставку по ставку. Свака препорука је установљена само ако је добила одобрење од ≥90% стручњака за преглед.

Овај консензус је регистрован на Платформи за регистрацију и транспарентност упутстава за међународну праксу, са регистрационим бројем ПРЕПАРЕ-2025ЦН1504.

ИИ. Карактеристике изложености беснилу код деце

Што се тиче когниције понашања, деца су природно радознала, активна и вољна да ступе у контакт са разним животињама, али можда неће бити у стању да исправно процене животињске емоције (као што су страх, упозорење, итд.) и неприкладно задиркују животиње. Деца имају слабу свест о самозаштити, не могу благовремено да идентификују опасне ситуације и немају способност самозаштите, што их чини подложнијим нападима животиња, па чак и доживљавају тешке повреде на више места на телу [11-12]. После напада животиња, поред физичких повреда, деца могу да трпе и огроман психички притисак. Они могу да изаберу да сакрију чињенице из страха да ће бити укорени, не обавештавајући старатеље о својим повредама и одлажући лекарске посете [13]. Мала деца имају недовољну способност изражавања језика и често су у веома напетом стању након повреде, неспособна да прецизно опишу процес, време и ситуацију на којој су животиње повређене током медицинских посета, што доноси одређене изазове лекарима у процени нивоа изложености, процени ризика и одлучивању о плановима управљања. Штавише, мала деца слабо подносе бол. Физички преглед, збрињавање рана, вакцинација и примена средстава за пасивну имунизацију често су праћени плакањем и слабом кооперативношћу, што може довести до пропуштених рана, непотпуног иригације и дебридмана и немогућности локалног коришћења средстава за пасивну имунизацију против беснила, што захтева посебну пажњу.

Што се тиче физиологије и психологије, мала деца су углавном ниског раста, релативно блиска великим сисарима. Једном нападнути, лако се угризу или изгребу по глави, лицу, врату, горњим удовима и другим деловима. Истраживања су показала да су глава, лице и врат најчешћа места уједа код деце коју су уједили пси [14-15]. Глава, лице и врат имају густу дистрибуцију нерава и кратку апсолутну удаљеност до централног нервног система, са кратким периодом инкубације беснила и високим ризиком од појаве болести [2]. Дечја кожа и слузокоже су релативно деликатне, склоније оштећењима, крварењу и другим релативно тешким излагањима. Повреде животиња код деце могу изазвати психичке проблеме. Нека деца ће развити страх од животиња, анксиозност, поремећаје спавања, итд., а у тешким случајевима могу чак развити посттрауматски стресни поремећај (ПТСП) [16]. Када се ожиљци формирају на изложеним деловима као што су глава и лице деце, они такође могу утицати на ментално здравље. Због тога, код деце изложене беснилу, потребно је усредсредити пажњу на ментално здравље, а када је потребно спровести психолошку интервенцију [17].

ИИИ. Класификација ризика и процена изложености беснилу код деце

Препорука 1: За децу изложену беснилу, треба спровести свеобухватну процену стриктно у складу са националним нормама на основу стања ране, повређене животиње и сопственог имунолошког статуса детета како би се одредио ниво изложености беснилу. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Изложеност беснилу се обично дешава кроз огреботине и угризе животиња домаћина, сломљене коже или слузокоже које долазе у контакт са пљувачком и излучевинама животиња домаћина. У ретким случајевима, трансплантација органа и удисање аеросола (као што су радни материјали који садрже високе концентрације вируса беснила у лабораторијама или активности у пећинама са великом густином слепих мишева) такође могу послужити као путеви изложености инфекцији вирусом беснила [18].

Према одредбама „Спецификације рада за превенцију изложености беснилу и уклањање (издање 2023.)“ изложеност беснилу је подељена на три нивоа, са различитим мерама управљања које се предузимају за различите нивое [3]:

Ниво И изложености: Контактирање или храњење животиња, или лизање нетакнуте коже. Они за које је утврђено да имају ниво И изложености треба да чисте место контакта без медицинског надзора.

Ниво ИИ изложености: гола кожа која се лагано угризе, или мање огреботине/абразије без очигледног крварења. Ниво ИИ изложености захтева збрињавање рана и вакцинацију против беснила. За ниво ИИ изложености са тешком имунодефицијенцијом, или ниво ИИ изложености на глави и лицу када се здравствени статус повређене животиње не може утврдити, менаџмент треба да следи протоколе о изложености нивоа ИИИ.

Ниво ИИИ изложености: појединачни или вишеструки продорни угризи или огреботине на кожи, или поломљена кожа која се лиже, или отворене ране или слузокоже контаминиране пљувачком или ткивом, или директан контакт са слепим мишевима. Они за које је утврђено да имају ниво ИИИ изложености треба да се подвргну третману рана, убризгавању средстава за пасивну имунизацију против беснила и вакцинацији против беснила.

Посебно треба напоменути да „класификација ризика изложености беснилу” није еквивалентна „класификацији рана”. Поред разматрања стања ране, такође треба узети у обзир карактеристике повређене животиње и имунолошки статус изложене особе [19].

Последњих година, неки научници су предложили дефинисање изузетно тешке изложености, као што су тешки угризи на глави, лицу и врату или вишеструки угризи по целом телу за које клинички лекари верују да је велика вероватноћа да ће пренети вирус беснила, као ниво ИВ изложености. Поред ране вакцинације против беснила, потребно је строжије збрињавање ране и користити пуну дозу хуманог имуноглобулина против беснила (ХРИГ) или моноклонског антитела против вируса беснила (РмАб) израчунатог према телесној тежини [20]. На основу карактеристика изложености беснилу код деце, класификација изложености ИВ степена има позитиван практични значај за тешке ПЕП беснила којима су деца склона.

Препорука 2: За децу изложену беснилу, приликом прикупљања анамнезе, поред питања детета, треба питати и одрасле особе у пратњи. Тело детета треба да буде потпуно изложено за свеобухватан и детаљан физички преглед како би се избегле пропуштене ране. (Ниво доказа: Б, снага препоруке: јака препорука)

Значајне карактеристике које разликују изложеност беснилу код деце од одраслих треба напоменути када се врши класификација и процена ризика од беснила за децу:

① Приликом прикупљања анамнезе, поред питања детета, лекари такође треба да се детаљно распитају са одраслима у пратњи о процесу повреде (као што је окидач за напад животиње, да ли је то био активан напад, да ли је више људи повређено, итд.) и ситуацији са повређеним животињама (као што су животињске врсте, да ли је била под надзором, да ли је вакцинисана од стране ветеринаравакцина против беснила, здравствено стање итд.). У исто време, такође би требало да детаљно питају одрасле особе у пратњи о историји вакцинације детета против беснила, историји вакцинације против тетануса и историји основних болести.

② Да бисте избегли пропуштене ране, препоручује се потпуно излагање тела детета ради детаљног физичког прегледа. Кључна подручја прегледа укључују подручја прекривена длачицама, иза ушију, између прстију на рукама и ногама, перинеалну област и друга подручја која се лако пропуштају.

③ Због недостатка свести деце о опасности од слепих мишева, већа је вероватноћа да ће контактирати слепе мишеве него одрасли, а огреботине и уједи слепих мишева могу бити премали да би се открили [21-23]. Због тога би деца која су у директном контакту са слепим мишевима требало да буду веома опрезна. Чак и ако се на месту контакта не види очигледно оштећење коже или слузокоже, СЗО и амерички ЦДЦ препоручују лечење у складу са нивоом ИИИ изложености [2, 24].

ИВ. Принципи збрињавања рана за изложеност беснилу код деце

Препорука 3: За дубоке и велике ране од изложености беснилу код деце препоручује се употреба професионалне опреме за иригацију за наводњавање, а пре наводњавања обавити локалну анестезију. За дубоке и велике ране на глави и лицу или више рана по целом телу, испирање се може обавити под општом анестезијом у операционој сали ако услови дозвољавају. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Уједи паса и мачака су уобичајене врсте повреда животиња, при чему уједи паса чине око 85% -90%, а уједи мачака 5% -10%, што је такође главни узрок изложености беснилу код деце [25-26]. Тешке ране од угриза пса обично су сложене, углавном показују композитне повреде као што су раздеротине, убоде и пригњечење. Неке ране изгледају нетакнуте на површини, али основна ткива могу бити девитализована услед цепања, гњечења или нарушеног снабдевања крвљу [27]. У поређењу са општим ранама, они имају већи ризик од инфекције, одложеног зарастања и формирања патолошких ожиљака [28]. Уједи мачака су обично убодне ране, које чешће изазивају дубоке инфекције као што су апсцеси, пиогени артритис и остеомијелитис [29].

Лечење рана након излагања беснилу углавном укључује иригацију рана, дезинфекцију и хируршки дебридман, што је важна компонента ПЕП. Стандардизовано збрињавање рана не само да може спречити инфекцију вирусом беснила, већ је и важан камен темељац за спречавање инфекције другим патогенима и промовисање зарастања рана.

Иригација рана је примарни корак у лечењу рана након излагања беснилу. Актуелне кинеске спецификације за превенцију и уклањање беснила захтевају темељно наводњавање свих места угриза и огреботина у трајању од око 15 минута коришћењем воде са сапуном (или других слабо алкалних средстава за чишћење, професионалних раствора за наводњавање) наизменично са текућом водом под одређеним притиском, након чега следи прање ране физиолошким раствором соли и коначно избегавање стерилне течности да се уклони ресидуална течност. вода са сапуном или средства за чишћење [3, 30]. Професионална опрема за наводњавање може да одржи стабилан притисак и температуру протока воде, промени смер тока воде и олакша наводњавање различитих делова, чинећи је погоднијом за наводњавање дубоких и великих рана од изложености беснилу код деце.

Мање ране без очигледног крварења имају слаб бол током иригације, али дубоке и велике тешке ране имају интензиван бол током наводњавања који деца обично не могу да толеришу. Препоручује се рутинска локална анестезија како би се осигурала ефикасност иригације ране [3]. Током локалне анестезије, употреба финије игле за пробијање коже и полагано убризгавање локалног анестетика у ткиво може смањити бол. Поред тога, додавање одговарајућег натријум бикарбоната лидокаину за повећање пХ такође може смањити бол [31]. Код дубоких и великих рана на глави и лицу или вишеструких рана по целом телу, деца обично не могу да сарађују. Ако услови дозвољавају, испирање ране се може обавити под општом анестезијом у операционој сали [32]. Општа анестезија за иригацију рана пружа добре услове за лекаре да пажљиво иригирају сваку рану како би се осигурала ефикасност иригације, а накнадни хируршки дебридман се може извести након иригације, посебно за ране које укључују велике површине коже и дефекта меког ткива, или у комбинацији са важним повредама нерава и крвних судова [33].

Препорука 4: За ране од изложености беснилу код деце, посебно ране на глави и лицу, препоручује се затварање рана првенствено што је више могуће под претпоставком процене индикација и стандардизованог збрињавања рана. Ако услови дозвољавају, може се извршити фино шивање рана. (Ниво доказа: А, снага препоруке: општа препорука)

Ране од излагања беснилу обично имају висок ризик од инфекције. Ризик од инфекције треба свеобухватно проценити на основу више димензија укључујући место ране, степен контаминације, време до лекарске посете, врсту повређене животиње и опште стање детета. За ране са ниским ризиком од инфекције, примарно затварање ране треба извршити што је више могуће на основу стандардизованог збрињавања ране [34-35]. Студије су показале да пажљиво одабране ране од угриза сисара могу бити подвргнуте примарном затварању са стопом инфекције од око 6% [36].

Ране од угриза паса имају релативно мали ризик од инфекције. Тренутно, вишеструка рандомизована контролисана испитивања су показала да примарно затварање рана од угриза паса након третмана ране не повећава ризик од постоперативне инфекције ране [37-39]. Мета-анализа из 2014. о примарном затварању рана од угриза паса сугерише да примарно затварање није повећало ризик од појаве инфекције [40]. Ране од угриза мачака имају много већу стопу инфекције од уједа паса, око 20%-80%, и јављају се раније, само неколико сати након повреде, тако да примарно затварање треба да буде опрезно за ране од угриза мачака [41].

Из перспективе места повреде, деца су склонија излагању главе и лица. Иако изложеност главе и лица има висок ризик од појаве беснила, због обилног снабдевања крвљу и јаке антиинфекцијске способности у глави и лицу, појава бактеријске инфекције је ниска након повреде, а примарно затварање треба да се врши што је више могуће [40, 42].

У нормалним околностима, дечије ране на кожи брже зарастају, али деца од 2 године до краја пубертета имају већи ризик од хиперплазије ожиљака [43]. Лоше зарастање рана или очигледни ожиљци могу имати одређене утицаје на ментално здравље деце и друштвену прилагодљивост. Фино шивање треба изводити што је више могуће ако услови дозвољавају да се избегне стварање ожиљака. Фино шивање се заснива на основном концепту козметичког шивања, при чему је језгро слојевито шивање ране како би се обезбедила фина апозиција дермиса и епидермиса, а епидермална апозиција у основи не би требало да постигне напетост [34]. Тренутно, у Кини такође постоје извештаји о задовољавајућим постоперативним клиничким ефектима и смањеној стопи инфекције за примарни шав рана од угриза паса, успешно спречавајући деформитет лица и формирање тешког ожиљка код деце [44-45].

Препорука 5: За ране изазване беснилом код деце, препоручује се одабир одговарајућих влажних облога за зарастање или примена технологије терапије рана негативним притиском (НПВТ) у складу са условима ране након третмана ране како би се унапредило зарастање рана и смањило стварање ожиљака. (Ниво доказа: Б, снага препоруке: општа препорука)

Резултати Винтеровог [46] истраживања показали су да ране брже зарастају у влажном окружењу, чиме је била пионирска теорија влажног зарастања. Срж влажног зарастања је коришћење влажних завоја за заптивање рана, стварање топлог, влажног окружења са ниским садржајем кисеоника на локалном нивоу како би се промовисало зарастање рана и смањило стварање ожиљака, што је сада постало међународно призната стандардна метода лечења рана. У влажне завоје спадају хидроколоидни завоји, алгинатни завоји, пенасти завоји итд. У клиничком раду треба бирати одговарајуће завоје према карактеристикама различитих завоја и специфичних стања ране [47-48]. Ране од излагања беснилу код деце, као посебна врста ране, погодне су и за влажне облоге [49].

Технологија терапије рана негативним притиском (НПВТ) се показала као ефикасан метод лечења рана који може да подстакне зарастање рана кроз више механизама [50]:

① Негативни притисак активно приближава ивице ране, значајно смањујући количину поправке ткива која је потребна за зарастање.

② Напрезање и напетост ткива изазвана негативним притиском могу стимулисати раст гранулационог ткива и подстаћи стварање капилара.

③ Негативан притисак може брзо уклонити велике количине ексудата и инфламаторних супстанци локално из рана.

④ Негативан притисак може уклонити заразне супстанце и смањити бактеријско оптерећење рана. Тренутно, НПВТ технологија се користи у лечењу сложених уједа паса са добрим резултатима. Студије су показале да у поређењу са традиционалним методама лечења рана, НПВТ смањује стопу инфекције и скраћује време опоравка [51].

Препорука 6: Антибиотици нису рутински потребни за ране од изложености беснилу код деце. За ране са високим ризиком од инфекције препоручује се примена антибиотика са педијатријским индикацијама ради спречавања инфекције. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Било је контроверзи око тога да ли антибиотике треба рутински користити профилактички за ране од излагања беснилу. Студије су показале да угризи паса ниског ризика (не укључују нерве, крвне судове, кости, тетиве, зглобове, итд.), ако се темељно иригирају и чисте у року од 8 сати након повреде, могу добро зарастати без профилактичке употребе антибиотика [52-53]. Тренутно, већина научника верује да се за ране са високим ризиком од инфекције препоручују профилактички антибиотици [18, 54].

Ране високог ризика од инфекције укључују:

① Повреде од гњечења које захватају дубока ткива;

② Убодне ране (као што су уједи мачака);

③ Ране затворене првенствено након хируршког дебридмана;

④ Ране које се налазе на рукама, лицу или гениталијама;

⑤ Ране у близини костију, зглобова или васкуларних трансплантата;

⑥ Ране које се налазе у претходним областима целулитиса или областима са слабом венском/лимфном дренажом;

⑦ Пацијенти са тешким основним болестима и имунодефицијенцијом;

⑧ Пацијенти који нису примили третман рана 8 сати након повреде, итд. [55].

Профилактичка анти-инфекција треба да користи антибиотике широког спектра који могу да покрију оралну флору повређених животиња као што су пси и мачке (као што су врсте Пастеурелла, врсте Цапноцитопхага и анаеробне бактерије) и флору површине коже деце (као што су врсте Стапхилоцоццус, Група А Стрептоцоццус, итд.). За ране изазване беснилом код деце, први избор за профилактичку антиинфекцију је орални амоксицилин/клавуланат калијум у трајању од 3-5 дана [54]. Амоксицилин/клавуланат калијум се показао безбедним и ефикасним за различите педијатријске заразне болести, а дозу треба прилагодити узрасту према упутствима када се користи [56]. Ако су деца алергична на амоксицилин, могу се размотрити други бета-лактамски антибиотици са педијатријским индикацијама. Имајте на уму да су флуорокинолонски антибиотици контраиндиковани за децу млађу од 18 година.

В. Принципи примене вакцине против беснила код деце

Препорука 7: Деца изложена беснилу треба да добију вакцину против беснила што је пре могуће, а распоред имунизације се може изабрати у складу са узрастом и ризиком од изложености. За децу млађу од 2 године, место вакцинације треба да буде антеролатерални мишић бутине, избегавајући ињекцију у задњицу. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

ПЕП треба започети што је пре могуће након излагања беснилу. Вакцинација против беснила је основна мера ПЕП и кључно средство за превенцију беснила. Тренутно, Кина углавном има три типа вакцина против беснила са различитим ћелијским супстратима: примарна вакцина ћелија бубрега хрчка (ПХКЦВ), пречишћена вакцина Веро ћелија (ПВРВ) и вакцина људских диплоидних ћелија (ХДЦВ). Тренутно одобрене вакцине против беснила у Кини, било за профилаксу пре излагања или ПЕП, све се дају интрамускуларном ињекцијом, и без обзира на одрасле или децу, појединачна доза је 1 доза. „Спецификације рада на превенцији и уклањању излагања беснилу (издање 2023.)“ додају распоред имунизације 2-1-1 (загребачки режим: 1 доза на две локације 0. дана, по 1 доза 7. и 21. дана) на основу оригиналног распореда имунизације од 5 доза (Ессен режим имунизације, 1 доза на 3 дана, 1 доза сваки дан, 1 доза на 3 дана, 1 доза на дан 3 дана 28). Све одобрене квалификоване вакцине могу да користе распоред имунизације од 5 доза, док је распоред имунизације 2-1-1 применљив само на вакцине против беснила које су одобрене за овај распоред у Кини [3, 30]. Деци која су поново изложена у року од 3 месеца након завршетка целог курса вакцинације против беснила није потребна додатна вакцинација. Деца која су поново изложена 3 месеца или више након завршетка целог курса треба да приме 1 дозу вакцине против беснила за допунску вакцинацију на дан 0 и дан 3.

Претходне опсежне студије су показале да и схема имунизације 2-1-1 и шема имунизације са 5 доза имају добру имуногеност и сигурност, без значајне разлике у учесталости нежељених реакција између два режима [57-59]. Међутим, једна студија је укључила 1.109 деце предшколског узраста која су користила шему имунизације од 5 доза и 1.267 која је користила распоред имунизације 2-1-1 за вакцинацију против беснила. Клинички симптоми су примећени 30 минута након сваке вакцинације, а телефонско праћење је спроведено 24, 48 и 72 сата након имунизације. Резултати су показали да је инциденца реакције грознице након прве 2 дозе у режиму 2-1-1 била значајно већа од оне изазване првом 1 дозом у Ессен режиму, што може бити повезано са високом брзином метаболизма и лошом способношћу регулације температуре код деце предшколског узраста [60]. Други резултати студије су показали да распоред имунизације 2-1-1 може постићи веће титре неутрализујућих антитела и веће стопе сероконверзије за краће време [61], што може имати позитиван значај за високоризичне изложености као што су изложеност главе и лица или више рана по целом телу код деце. Стога, лекари који присуствују треба да свеобухватно анализирају и одаберу распоред имунизације на основу узраста детета и ризика од изложености.

Вакцине против беснила треба избегавати убризгавање у задњицу детета јер је слој масти на задњици дебео, са релативно мало ћелија које представљају антиген у масном ткиву, што може утицати на имуногеност вакцине, а медијална страна задњице има ишијатични нерв који може бити оштећен [62]. За децу од 2 године и старију, вакцине против беснила треба да се примењују у делтоидни мишић надлактице. За децу млађу од 2 године, пошто се развој делтоидног мишића јавља касније од антеролатералног бутног мишића, место вакцинације треба да буде антеролатерални мишић бутине.

Препорука 8: За децу изложену беснилу која су подвргнута вакцинацији националног програма имунизације,вакцине против беснилатреба давати према уобичајеном распореду имунизације. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Тренутно, све вакцине против беснила које се продају у Кини су инактивиране вакцине. Студије су потврдиле да се инактивиране вакцине могу примењивати са другим вакцинама (било да су инактивиране или живе атенуиране вакцине) у било ком временском интервалу без ометања имунолошких одговора или значајног повећања ризика од нежељених реакција [63-64]. Нека деца, посебно мала деца, су у процесу вакцинације по програму имунизације. Када дође до излагања беснилу, ПЕП треба одмах започети, укључујући вакцинацију против беснила према уобичајеном распореду. Друге вакцине се такође могу применити према уобичајеном распореду имунизације током вакцинације против беснила, али вакцинација против беснила је приоритет.

ВИ. Принципи примене агенса за пасивну имунизацију беснила код деце

Препорука 9: За децу изложену беснилу, ако су потребна средства за пасивну имунизацију против беснила, преферирају се производи са јасним педијатријским индикацијама када услови дозвољавају. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Средства за пасивну имунизацију беснила припадају споља стеченим антителима за неутрализацију вируса беснила (РВНА) која могу да неутралишу вирусе локално на ранама без проласка кроз имуни одговор тела, чиме штите тело од инфекције пре него што се успостави аутоимуна баријера. Кинеске „Спецификације рада у превенцији и уклањању излагања беснилу (издање 2023.)“ предвиђају да за ниво ИИИ изложености, ниво ИИ изложености са тешком имунодефицијенцијом, или ниво ИИ изложености на глави и лицу када се здравствени статус повређене животиње не може утврдити, треба користити пасивну имунизацију против беснила као могуће рани човек [3]. Тренутно, агенси за пасивну имунизацију против беснила који се клинички примењују у Кини углавном укључују хумани имуноглобулин против беснила (ХРИГ) и моноклонско антитело вируса беснила (РмАб).

ХРИГ се добија из људске крви и обично је у недостатку у ендемским областима. Процењује се да глобално мање од 2% пацијената са нивоом ИИИ изложености користи ХРИГ [1]. Од када је ХРИГ пуштен на тржиште 1974. године, студије о његовој безбедности и ефикасности су објављиване током година, али постоји неколико студија о ХРИГ-у код деце. Само 1 од 3 ХРИГ производа на америчком тржишту има објављене податке о безбедности и ефикасности код деце [65]. Одељци о педијатријским лековима у упутствима за производе ХРИГ-а у Кини обично наводе „Никакво специфично циљано испитивање испитивања није спроведено за ову ставку, и не постоје систематски и поуздани референтни документи“ или „Безбедност и ефикасност овог производа код деце нису утврђени. Молимо вас да пратите савет лекара када се мора користити“.

РмАб је нова врста пасивног имунизационог агенса против беснила развијена и произведена коришћењем савремене технологије генетског инжењеринга последњих деценија. Сматра се да има предности као што су висока чистоћа, висока заштитна ефикасност, висока безбедност, ниске нежељене реакције и одржива производња великих размера, са добрим изгледима за клиничку примену у ПЕП-у против беснила [66]. Тренутно су 2 РмАб производа одобрена за маркетинг у Кини: Ормутивимаб Ињецтион (Ксунке®) из Нортх Цхина Пхармацеутицал и Земелвибарт Мазорелтивимаб Ињецтион (Кереби®) из Синомаб Биопхармацеутицал. Као домаћи РмАб, ген за антитело Ормутивимаб Ињецтион потиче од здравих добровољаца. То је потпуно људско моноклонско антитело припремљено коришћењем технологије генетске рекомбинације. У поређењу са мишјим моноклонским антителима и хуманим/мишјим химерним моноклонским антителима или хуманизованим моноклонским антителима произведеним коришћењем технологије вештачке модификације, не садржи мишје ИгГ гене и нема хетерогеност, чиме се у великој мери смањује инциденца нежељених реакција. Експерименти са Ормутивимаб Ињецтион на животињама су потврдили да његова неутрализујућа способност може да покрије све сојеве уличних вируса у популацији Кине [67], а резултати клиничког испитивања фазе ИИИ показали су да је стопа сероконверзије групе Ормутивимаб Ињецтион + вакцина 7, 14. и 42. дана била виша од оне групе која је примала вакцину ХР + 8]. Након стављања на тржиште, Ормутивимаб Ињецтион је такође спровео клиничко испитивање фазе ИИИ на педијатрији, показујући да у комбинацији са вакцином против беснила има добру заштитну ефикасност и безбедност у популацијама изложеним вирусу беснила нивоа ИИИ испод 18 година [69]. У мају 2024. Национална управа за медицинске производе одобрила је проширење применљиве популације Ормутивимаба ињекције на децу од 2 године и старију.

Као високо пречишћено антитело типа ИгГ 1 против вируса беснила, РмАб је потврђено страним студијама да има безбедност и ефикасност код деце млађе од 2 године [70]. У педијатријској фази ИИИ клиничког испитивања ормутивимаба ињекције у Кини, 2 деце млађе од 2 године такође су ушла у пробну групу, без пријављених очигледних нежељених догађаја и без појаве беснила током периода праћења. У исто време, педијатријска клиничка студија о леку Земелвибарт Мазорелтивимаб Ињецтион од 0-17 година такође је укључивала децу млађу од 2 године, без очигледних нежељених догађаја до сада. Стога, за децу млађу од 2 године са изузетно високим ризиком од излагања беснилу, да би се добила боља заштита, РмАб се може размотрити на основу потпуног добијања информисане сагласности од њихових старатеља.

Препорука 10: За децу изложену беснилу са високим ризиком од излагања (као што је изложеност главе и лица), или изложеност на посебном месту (као што су прсти, прсти на ногама, врх носа, ушне шкољке и мушке спољашње гениталије, итд.), или лоша толеранција на стимулацију бола, или која се подвргавају националној имунизацији са програмом имунизације против беснила, ако је потребан програм имунизације против беснила, вакцином против беснила. за ПЕП се препоручује већа заштитна ефикасност, мања инциденција нежељених реакција и мањи утицај на друге вакцине. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Сопствене карактеристике деце доводе до склоности већој изложености ризику, као што је изложеност главе и лица или вишеструко излагање по целом телу, као и могуће одложене лекарске посете, некооперативни физички преглед и збрињавање рана након повреде, са већим ризиком од појаве беснила, што представља одређене изазове за стандардизовано управљање после излагања. Разлози високог ризика и брзог напредовања излагања главе и лица укључују:

① Глава и лице имају богате нерве, а вируси могу лакше ући у нерве из мишићног ткива;

② Близу централног нервног система, са кратким временом за ретроградни улазак вируса (брзина ретроградне дифузије вируса је око 5-100 мм/д) [2, 71]. Вишеструко излагање по целом телу је склоно промашеним ранама, а количина вируса који улази је релативно велика, такође склона продорној инфекцији.

Предности РмАб-а укључују мањи утицај на активни имунитет изазван вакцином и већу заштитну ефикасност. На пример, подаци из студије ефикасности и безбедности лека Ормутивимаб Ињецтион у педијатријској популацији изложености ИИИ нивоа показали су да је 7. дана стопа сероконверзије у групи која је примала Ормутивимаб Ињецтион + вакцина била значајно виша од оне у групи која је примала ХРИГ + вакцину, а 14. и 42. дана је ниво антитела за неутрализацију Ормутивимаб био значајно виши од нивоа неутрализујуће групе Ормутивимаб. она из групе вакцина ХРИГ + [69]. Стога, за децу са високим ризиком од изложености, РмАб има очигледне предности у односу на ХРИГ.

Посебна експозиција на месту, као што су прсти на рукама, ногама, врх носа, ушна шкољка и мушки спољашњи гениталије нису неуобичајени у клиничкој пракси. Ова места имају релативно мање поткожног меког ткива и могу да приме мању запремину течности, ограничавајући дозу убризгавања пасивних имунизујућих агенаса. Ова места треба да користе максималну прихватљиву локалну количину да би се избегле штетне последице као што су компартмент синдром и некроза ткива. Ако после убризгавања свих рана остане пасивно средство за имунизацију, треба га убризгати у мишиће даље од места убризгавања вакцине [3]. Предност РмАб-а лежи у већој концентрацији производа. Ормутивимаб ињекција је 200 ИУ/мл (препоручена доза 20 ИУ/кг), Земелвибарт Мазорелтивимаб ињекција је 6 мг/2 мл (препоручена доза 0,3 мг/кг), док је ХРИГ 200 ИУ/2 мл (препоручена доза 20 ИУ/кг). За децу са истом телесном тежином, коришћење РмАб-а може смањити укупну запремину течности за ињекцију за 50% у поређењу са ХРИГ, омогућавајући да се више неутрализујућих антитела добије локално на посебним местима, побољшавајући заштиту уз смањење локалних нежељених реакција.

Због високе специфичне активности РмАб, мањег укупног садржаја протеина убризганог у људско тело, нижег вискозитета и осмотског притиска близу физиолошког осмотског притиска, инциденца нежељених реакција локалног бола је мања од ХРИГ [68]. Деца генерално имају ниску толеранцију на стимулацију бола. Очекује се да ће употреба РмАб-а са мање бола повећати усаглашеност деце са убризгавањем пасивног средства за имунизацију.

Јанг Леи и др. [72] анализирали су везујућу активност ХРИГ и Ормутивимаб Ињецтион са 6 живих атенуираних вакцина (жива ослабљена вакцина против варичеле 1 и 2, жива ослабљена вакцина против јапанског енцефалитиса, комбинована жива ослабљена вакцина против малих богиња-заушке-рубеола, жива атенуирана вакцина против варичеле или вакцинисана вакцина против вируса А петовалентна реасортантна ротавирусна жива атенуирана вакцина). Резултати су показали да је ХРИГ имао различите степене везивања са одабраних 6 живих атенуираних вакцина, док се Ормутивимаб Ињецтион није везао ни за једну од 6 живих атенуираних вакцина. Ова студија сугерише да ХРИГ има неспецифично везивање са живим атенуираним вакцинама, што може утицати на имунолошки ефекат живих атенуираних вакцина, док Ормутивимаб Ињецтион готово да нема интерференције са другим вакцинама. Према томе, тренутне радне спецификације за превенцију изложености беснилу и њихово уклањање и упутства за ХРИГ јасно предвиђају да друге живе атенуиране вакцине треба одложити по потреби након ињекције ХРИГ-а, али РмАб не мора да разматра одлагање. Стога, да би се избегло ометање имунолошких одговора на друге вакцине, када деца која су подвргнута вакцинацији програма имунизације са живим атенуираним вакцинама истовремено доживе изложеност беснилу, ако су потребни пасивни агенси за имунизацију, препоручује се РмАб за ПЕП.

Препорука 11: За децу изложену беснилу са тешком имунодефицијенцијом, без обзира на то да ли су претходно примила комплетну вакцинацију против беснила, поред стандардизованог збрињавања рана и вакцинације против беснила за ову изложеност, треба користити и пасивне имунизаторе против беснила, при чему се РмАб пассиве иммун препоручује као средство за први избор. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Вишеструке етиологије могу изазвати озбиљну имунодефицијенцију код деце, као што је ХИВ-инфицирана деца са бројем ЦД4+ Т лимфоцита (ЦД4) који не задовољава стандарде (испод 5 година: број ЦД4 <25%; 5 година и више: број ЦД4 <200 ћелија/мм3) [73]. Таква деца могу имати недовољан одговор на вакцине против беснила. СЗО препоручује коришћење оптималног ПЕП режима, укључујући веома темељно наводњавање рана, вакцинацију целог курса висококвалитетним вакцинама и примену висококвалитетних средстава за пасивну имунизацију. Ако услови дозвољавају, РВНА се може открити за 2-4 недеље да би се проценило да ли су потребне додатне дозе вакцине [2]. Садашња истраживања су показала да РмАб има високу сигурност, мањи утицај на активни имунитет и јачу заштитну ефикасност, па се препоручује као први избор у овој ситуацији за постизање оптималне заштите.

Препорука 12: Ако деца изложена беснилу имају много рана и средство за пасивну имунизацију против беснила израчунато према телесној тежини није довољно за инфилтрацију и убризгавање свих рана, препоручује се да се пре ињекције одговарајуће разблажи са 0,9% раствором натријум хлорида до довољне запремине. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Деца изложена беснилу, посебно мала деца, обично имају мању телесну тежину. Ако су ране релативно дубоке и велике, или постоји више рана по целом телу, документи СЗО о вакцини против беснила и тренутне кинеске радне спецификације за превенцију изложености беснилу и њихово одлагање препоручују одговарајуће разблаживање пасивних имунизационих агенаса против беснила са 0,9% раствором натријум хлорида како би се осигурала добра инфилтрација свих рана [1, 3]. Ако се ране пропусте без употребе средстава за пасивну имунизацију, постоји ризик од продора инфекције. Тренутно недостају истраживања о минималној концентрацији до које се ХРИГ и РмАб могу разблажити.

ВИИ. Принципи превенције тетануса за изложеност беснилу код деце

Препорука 13: Деца изложена беснилу треба да спрече тетанус у складу са захтевима националне норме. (Ниво доказа: А, снага препоруке: јака препорука)

Већина рана од изложености беснилу је контаминирана пљувачком сисара и припада високоризичном излагању тетанусу, посебно убодне ране узроковане уједима мачака које није лако темељно иригирати и дезинфиковати, што је вероватније да доведу до тетануса [74-75]. Студија је прегледала и анализирала 151 литературу о тетанусу за одрасле објављену у Кини од 1. јануара 2000. до 30. октобра 2022. године, откривајући да тетанус изазван повредама животиња чини 4,71%, што је 5. међу узроцима повреда [76]. Према томе, „Спецификације рада за превенцију и уклањање беснила (издање 2023.)“ новододат садржај о превенцији тетануса, који захтева да клинике за превенцију и уклањање тетануса које треба да спроводе превенцију и одлагање тетануса буду опремљене вакцинама против тетануса и њиховим пасивним имунизујућим агенсима, а стандардом ман тена клинике за беснило треба да спрече лекари за лечење беснила.

Кина је почела да укључује ДТП вакцину у националну планирану имунизацију 1978. Осим у изузетно посебним околностима (као што је немогућност примања ДТП вакцине због болести), деца у Кини тренутно имају историју основне имунизације против тетануса. Према томе, према „Спецификацијама за дијагнозу и лечење неонаталног тетануса (издање 2024.)“ које је издала Национална здравствена комисија, деца изложена беснилу млађа од 11 година са историјом основне имунизације против тетануса не морају да разматрају превенцију тетануса. За децу старију од 11 година, ако је време од последње дозе вакцине која садржи компоненте тетанус токсоида до ове повреде ≥5 година, али <10 година, деца са високим ризиком изложености тетанусу треба да приме 1 дозу допунске вакцине овог пута; ако је време од последње дозе вакцине која садржи компоненте тетануса до ове повреде ≥10 година, сва деца треба да приме 1 дозу допунске вакцине; у свим горе наведеним ситуацијама нису потребна средства за пасивну имунизацију тетануса [77]. За децу млађу од 6 месеци која нису завршила основну имунизацију против тетануса, ако је након процене потребна превенција тетануса, за привремену превенцију могу се користити средства за пасивну имунизацију тетануса и није препоручљиво давати ДТП вакцину унапред. Истовремено убризгавањевакцина против беснилаа вакцина против тетануса је изводљива. Да би се смањила учесталост локалних нежељених реакција, две вакцине се могу убризгати у леви и десни делтоидни мишић; ако из неког разлога (као што је коришћење распореда имунизације 2-1-1 за вакцинацију против беснила) треба да се убризгају у исти делтоидни мишић, места вакцинације две вакцине треба да буду удаљена најмање 2,5 цм [3].

ВИИИ. Психолошка интервенција након изложености беснилу код деце

Препорука 14: Препоручљиво је обратити пажњу на ментално здравље деце изложене беснилу и спроводити психолошку интервенцију када је то неопходно ради превенције ПТСП-а. (Ниво доказа: Б, снага препоруке: јака препорука)

Осим што узрокује физичку штету, изложеност беснилу код деце може утицати и на ментално здравље деце, али је дуго била занемарена. Истраживање у Сједињеним Државама показало је да већина медицинских установа није успоставила планове поступања или мере интервенције за психосоцијалне проблеме деце коју су уједили пси [78]. Уобичајене психолошке последице након уједа деце од паса укључују ПТСП, кинофобију, ноћне море и симптоме анксиозности и избегавање понашања [79], при чему је ПТСП најчешћи, посебно код тешких угриза или оних који укључују главу и лице. Уобичајени симптоми укључују трауматске флешбекове, понављајуће ноћне море, генерализовану анксиозност и хипербудност. Ако се не лече, ови симптоми могу да трају годинама, озбиљно утичући на социјални и емоционални развој деце [80]. Зхан Зхикун и др. [81] ретроспективно је анализирао 105 пацијената са тешком изложеношћу беснилу лечених на Клиници за повреде животиња Међународне болнице за медицину Џуанг, придружене Универзитету кинеске медицине Гуангси од јануара 2020. до децембра 2022. године, откривши да деца ≤14 година старости чине највећи проценат про8% (43). Годину дана након повреде, 40 од ове деце је праћено телефоном, а 9 деце (22,5%) имало је УЦЛА ПТСП-РИ резултате ≥35, што указује на могући ПТСП. У случајевима са могућим ПТСП-ом, повређене животиње су углавном били пси, места повреде су углавном била глава, а пацијентице су биле више него мушке. Према томе, стручњаци за преглед верују да ментално здравље деце изложене беснилу захтева пажњу, ПТСП треба да буде на опрезу, а стручњаке за дечију психологију треба консултовати како би помогли у пружању психолошке интервенције што је пре могуће када је то потребно.

Овај консензус је заснован на постојећим литературним доказима у земљи и иностранству, постижући консензус стручњака о превенцији и уклањању изложености беснилу код деце у Кини. Његов садржај се може додатно ажурирати како се појаве нови докази. Овај консензус даје само препоруке за клиничко медицинско особље и нема обавезујућу снагу. Због разлика у медицинским окружењима у различитим регионима, пре коришћења овог консензуса, такође је неопходно комбиновати стварне локалне услове и личне жеље.